疫苗的质量控制与评价 1.疫苗的质量控制与评价 图书在版编目（CIP）数据 王军志，研究员，博士研究生导师，中国食品药品检定研究院生物制 Foreword Foreword Foreword Preface of 第一章　疫苗质量控制与评价概述 一、WHO疫苗生产和质量控制指南和国际标准品 一、国家法规体系 一、疫苗不同于化学药物的突出特点 疫苗来源于活的生物材料，由于生产原料、生产过程及最终疫苗产品 1.Myron 世界卫生组织（简称世卫组织或世卫，World 任何一种药物的研发，如果以最终上市申请为目的，则必须保证产品 在疫苗的批准、生产、销售过程中，除企业按照要求生产疫苗外，生 1.Julie 近年来，国家投入大幅度增加，扩大了国家免疫规划疫苗的规模，免 一、维持国内无脊髓灰质炎面临挑战 一、汶川、玉树地震灾后应急接种 卫生部疫苗免疫预防咨询委员会是卫生部领导下的一个咨询委员会， 1.Immunization 生物制品国家批签发是指国家质控当局对疫苗类制品或其他生物制品 国际上各个国家和地区生物制品批签发管理的实施情况差异较大，发 一、我国疫苗批签发的法律、法规、标准和意义 1.Guidelines 第一节　病毒性疫苗毒种的质量控制 一、概述 1.Live 生物技术的迅猛发展促使细胞作为生物制品生产用细胞的进程也在不 从用于疫苗生产的细胞基质的发展过程中可以看到，任何一个细胞， 2005年以Sandra 作为病毒性疫苗的一个重要的起始材料，保证细胞基质的质量、降低 1.Brown 疫苗分为病毒性疫苗和细菌性疫苗，由于其组成、性质及生产工艺不 疫苗直接用于健康易感人群，尤其是新生儿和青少年，与人的生命息 病毒类疫苗是以病毒或病毒的某种抗原成分为原料制备而成，分为减 细菌类疫苗是以细菌、细菌某种抗原成分或其衍生物为原料制备而成 1.US 辅料和添加剂是药物制剂的重要组成部分之一 一、国际药用辅料监管 1 第一节　佐剂的历史和现状概述 一、佐剂的分类 由于佐剂的来源和性质多种多样，决定了对佐剂的质量控制十分困难 一、佐剂的非临床研究 理想的疫苗应达到“提供最大的保护、仅需最少的剂量、更加安全” 1.Roman，G.Sur 药品检验是检查药品质量的一个重要途径 一、建立生物标准物质的优先原则 世界上生物标准品最主要的研制单位NIBSC，在标准品研究中实 一、国际生物标准物质的管理 一、EV71疫苗抗原标准品的研究实例 1.WHO 第一节　疫苗质量控制和评价用实验动物 一、基本要求 动物作为实验载体对结果产生直接影响 动物实验是以整体动物为试验材料检测疫苗质量的试验方法 一、遗传修饰动物在疫苗质量控制和评价中的意义 一、动物法规框架下实验动物的特殊作用 1 第一节　概　述 一、应用范围 疫苗的稳定性研究是分别将制品在储藏温度和高于储藏温度下存放， 对于疫苗稳定性试验的数据进行统计学分析，用于评估疫苗的失效期 一、疫苗稳定性试验的主要类型 1 近年来，随着分子生物学、基因重组技术、生物化学、免疫学、病毒 针对新型疫苗的研发，国家食品药品监督管理局制定了系列技术指导 HIV疫苗的研究是目前新型疫苗研究的主要热点，目前在研的疫苗 1.张延龄，张晖.疫苗学.北京：科学出版社，2004 第一节　概　述 非临床安全性评价研究的主要目的是通过相关动物的体内（外）实验 一、佐剂、赋形剂和防腐剂 减毒活疫苗是指病原体经过各种处理，发生变异，但仍保留抗原性和 一、概述 1 第一节　体液免疫和细胞免疫技术在疫苗评价中的意义和作用 疫苗诱导的体液免疫应答的表现为机体初次接触抗原后，成熟B细胞 疫苗诱导的特异性免疫应答包括体液免疫应答与细胞免疫应答，机体 1 众所周知，药品是特殊商品，疫苗是药品重要的组成部分 一、疫苗注册药学方面的评价意义价值 对于一种新的病毒传染病或目前刚刚认知需要预防的病毒传染病（如 1 预防性疫苗是一类具有免疫原性，通过接种能诱导宿主机体对感染性 疫苗通常适用于健康人群，其中多数疫苗接种用于儿童和婴幼儿，因 疫苗临床试验的全过程应严格按照国际GCP和我国现行GCP要求 药物临床试验是药物研发中的一个重要环节，是一个目的性和逻辑性 上市前临床试验是通过对药物的有效性、安全性进行科学的评价，为 1 疫苗临床试验是考核疫苗安全性和有效性最有效的手段，也是批准上 一、疫苗临床试验组织机构 疫苗临床试验中的质量控制是指在疫苗临床试验中，按照GCP的原 一、试验前的准备 一、疫苗临床试验设计 为确保临床试验中受试者的权益，我国《药品管理法》、《药物临床 疫苗临床试验方案等经伦理委员会批准后，主要研究者应与有关统计 一、管理性 1.卫生部.药品临床试验管理规范（试行）.1998 第一节　疫苗上市后不良反应监测的概况 一、基本概念 《中华人民共和国药品管理法》确立了国家实行药品不良反应报告制 因果关联性评价是一个系统地评价病例报告数据的过程，用来确定事 一、卡介苗 1 第一节　生物制品生产与质量控制实验室生物安全概况 一、不同类型生物制品风险分析 国外生物制品生产企业其生产过程与质量控制主要执行各国GMP 我国生物制品的生产与管理主要依据《药品生产质量管理规范》，该 随着我国2009年版《药品生产质量管理规范》的公布与实施，将 1 企业的发展依靠的是产品，既要数量、品种多，更要质量优，才能在 现代意义上的实验室必须达到以下3个方面的基本要求，即人员、设 从图21-1可以看出影响实验结果可靠性和正确性的几个关键因素 1.国家质检总局，国家标准化管理委员会.GB/T 疫苗的质量控制与其他药品一样，以安全和有效两个方面展开，它们 一、检验方法验证释义 生物学活性（效价）测定方法验证的目的就是要对引起实验结果变异 1 第二十三章　乙型脑炎灭活疫苗质量控制 一、生产用毒种的特性及质控要点 一、生产工艺特点 一、疫苗成分、理化特性及免疫原性 非洲绿猴肾传代细胞（Vero细胞）从1982年被世界卫生组织 1 第一节　概　述 一、生产用毒种的特性及质控要点 1 一、检测方法的改进 一、灭活疫苗 1 世界上人类病毒性出血热（viral 一、生产用毒种的特性及质控要点 一、生产工艺简述及流程图 一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 一、新血清型病毒的检测和疫苗开发 1.Lee 第一节　概　述 在目前国内上市流通的人用狂犬病疫苗中涉及的毒种有Pitman 一、疫苗的成分、理化特性及质控要点 人用狂犬病效价测定代表的是疫苗中有效成分在机体中所表现出的免 1.Fitzgerald 第一节　概　述 一、生产用毒种 一、生产工艺特点 一、疫苗成分、理化特性及免疫原性 一、效价试验国际协作验证 1.Division 第一节　概　述 一、生产用毒种的特性及质控要点 一、疫苗生产过程的质量控制 一、载体疫苗 至今尚无合适的登革热疫苗可供使用，泰国在WHO的支持下开发的 1.Gubler 第一节　概　述 一、生产用毒种的特性及质控要点 一、生产工艺特点描述 一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 新的分析技术不断出现，现有技术在不断改进，当认为这些新技术能 1 第一节　概　述 一、生产用毒种的特性及质控要点 一、甲型肝炎减毒活疫苗 检验是评价疫苗安全性和有效性的重要手段，检验方法的灵敏度、特 1.Provost 第一节　概　述 一、CHO细胞乙肝疫苗 一、疫苗原液比活性、疫苗效力评价 随着检测技术的发展及质量控制意识的提高，乙肝疫苗质量控制与评 一、甲乙型肝炎联合疫苗的历史和现状概述 1.Shen 第一节　概　述 重组戊肝疫苗的质量控制可分为两部分：一是疫苗生产过程的质量控 诚然，重组基因工程疫苗制备过程复杂，过程监控困难，然而获得的 下面将详述目前用于戊肝疫苗质控的各项检验方法和标准制订，并讨 迄今为止，世界上开展临床试验的2个候选戊肝疫苗分别由厦门大学 1.David 第一节　概　述 由于RV疫苗株基因型别和研发技术的不同，目前国内外上市和正在 目前国内市场的口服RV活疫苗为将RV 一、病毒滴度检测方法 1 第一节　麻疹减毒活疫苗 一、概述 一、概述 一、含有麻疹疫苗的联合疫苗种类和发展简史 1 第一节　概　述 一、毒种的来源、历史 一、生产用鸡胚的质量控制 一、疫苗的成分、理化特性与免疫原性 1.CDC.Influenza 第一节　概　述 一、生产用毒种的特性及质控要点 一、生产工艺特点描述 一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 检验方法不仅要反映产品质量优劣，而且要为优化制备工艺和提升产 1.Allison 第一节　概　述 一、生产用毒种的特性及质量控制 一、生产工艺特点描述 一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 一、脊灰疫苗检测技术新进展 1 第一节　概　述 一、生产用菌种的特性及质控要点 一、脑膜炎球菌多糖疫苗的质量控制 一、核磁共振（nuclear 1.Requirements 第一节　概　述 一、肺炎球菌多糖疫苗和肺炎球菌结合疫苗的物质基础 1.肺炎球菌疫苗的使用人群 H-NMR）等新技术在肺炎球菌疫苗质量控制中的应用 1.Chitrananda.Development 第一节　概　述 一、生产工艺概述 一、疫苗的质量控制要点 一、联合疫苗的研制和推广 1.Generic 第一节　概　述 一、生产工艺 从最初由医生自行制备发展到医院按照一定的操作程序制备，再发展 1.Leslie 第一节　概　述 一、生产用菌种的特性及质控要点 一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 一、疫苗原液分子大小测定的评价 目前使用的伤寒疫苗都存在一定的问题，灭活的全菌体注射疫苗接种 1.Crump 第一节　概　述 一、生产用菌种的特性及质控要点 一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 进 1.Girard 第一节　概　述 一、生产用菌种的特性及质控要点 一、疫苗的质量标准及检定方法 历史上，霍乱导致了无数人发病以及数千万例死亡，迄今为止，依然 1.Cholera 结核杆菌引起15～59岁成人的发病率和死亡率比世界上任何其他 一、生产用菌种的特性及质控要点 一、BCG的成分及其理化特性和免疫原性 随着人们对疫苗质量要求的日益提高，卡介苗检验方法的研究不断深 一、结核病新型疫苗研究方向 1 第一节　概　述 一、生产用菌种的特性及质控要点 一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 鼠疫、布氏菌及炭疽菌均可引起自然疫源性疾病，鼠疫曾经以“瘟疫 1.Meyer 第一节　概　述 一、生产用菌种的特性及质控要点 一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 在2000年版《生物制品规程》中钩端螺旋体疫苗制造及检定规程 1.外膜疫苗 1 百白破联合疫苗（diphtheria，tetanus，per 一、概述 一、概述 DTP疫苗由百日咳疫苗、白喉疫苗和破伤风疫苗3种疫苗混合而成 百白破联合疫苗是应用最为广泛和成熟的疫苗之一，也是用多种不同 1.WHO.Requirements 随着医学和生物学技术的发展，全世界的研究者不断地进行新疫苗的 多联疫苗是含有多种抗原成分的疫苗制剂，但是多联疫苗并不是将几 一、抗原间的相互干扰 1.Review 第一节　概　述 自19世纪第一例“牛痘”成功接种以来，疫苗等生物制品在疾病预 流行病学调查显示，HFMD的重症和死亡人群以1岁左右的婴幼儿 一、EV71中和抗体的检测 1.Lum 第一节　概　述 一、毒种的来源、历史 一、生产工艺特点 一、生产过程质控 1.Cain 第一节　概　述 一、口服重组幽门螺杆菌疫苗成分、性状、接种对象 一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性 1.J 在1983～1984年确认了人类免疫缺陷病毒（human 自从研制艾滋病疫苗以来，国际上经历了以下3个不同的阶段，但各 理想的艾滋病疫苗应该是安全，能够预防HIV的感染且能诱导较长 艾滋病疫苗的研究是疫苗研究的热点之一，已有多种艾滋病疫苗在不 艾滋病疫苗的种类很多，该部分仅以DNA疫苗（表53-1）、以 目前对艾滋病疫苗临床评价的主要免疫指标是检测特异性的中和抗体 1.Betts 第一节　概　述 一、病毒种子名称及来源 一、生产工艺 一、SARS病毒灭活疫苗的成分、理化特性和免疫原性 对SARS疫苗的研究还有许多问题亟待解决，尤其是能否研制出既 1 第一节　概　述 按照疟原虫生活史，可将疟疾疫苗分为3类：第一类是红细胞前期疫 根据世界卫生组织推荐疟疾疫苗的候选抗原，目前研究的疟疾疫苗主 评价疫苗的质量主要依据两个方面：安全和有效 1.MVAC.Malaria 恶性肿瘤是一类严重威胁人民生命和健康的疾病 肿瘤治疗疫苗的治疗主要在于诱导针对肿瘤特异抗原的免疫反应，从 1.Thompson 续表 （仅收录了NIBSC提供的WHO疫苗标准物质，截止到2011 续表 续表 梁争论赴瑞士参加WHO疫苗制品硫柳汞指南制订非正式专家咨询会 应世界卫生组织（WHO）邀请，中检所病毒一室董关木主任作为临 续表 A ..更多