肿瘤生物特性与治疗策略 1.肿瘤生物特性与治疗策略 图书在版编目（CIP）数据 经过十余年艰苦的临床工作之后，重新回顾最初的医师生涯，可以清 of 肿瘤作为一个独立的疾病，东西方医学对其认识有2000年的历史 基因突变论、细胞周期理论、肿瘤干细胞假说、免疫逃避和肿瘤微环 第1节　肿瘤起源的几个问题 人类癌症研究的困惑之一是肿瘤的细胞起源问题 大多数人类肿瘤起源于一个单独细胞遗传和表观变化的累积 肿瘤可看作是机体内部紊乱的结果，达尔文的进化论“不能预见未来 遗传在肿瘤的发病中具有重要作用，但也观察到携带同样遗传信息的 经典的肿瘤起源理论认为肿瘤起源于局部 干细胞巢对细胞决定（cell 肿瘤的微环境可理解为肿瘤细胞所处的外部环境 转移潜能的获得是肿瘤进展过程中的早期事件，这一发现与原有的有 人类癌症研究的困惑之一是肿瘤的细胞起源问题 （一）肿瘤中存在遗传和表观遗传不同的多细胞 在单细胞水平，细胞与细胞之间的粘连和交流由细胞间多种复杂的连 （一）转移的克隆起源 在高海拔地区的缺氧与肿瘤的发生和发展密切相关 新生血管形成是肿瘤发生的关键 血管生成拟态（vasculogenic EMT是上皮细胞失去极性并转换为间质表型的过程 缺氧相关信号的激活可以重塑细胞外基质而启动肿瘤发生 机体免疫机制能抑制肿瘤生长，然而肿瘤也会建立免疫逃逸机制 肿瘤的本质特征可看作是肿瘤细胞对微环境成功适应的结果 CSC是肿瘤生长的主要动力 癌症和衰老作为生物反应的两个主要病理生理状态，二者密切相关 肿瘤相关炎症是肿瘤局部微环境的重要组成部分 自从1863年Virchow首先提出肿瘤来源于慢性炎症以来， 肿瘤微环境在肿瘤发生中起重要作用，微环境中的成分能够调节细胞 大多数肿瘤包含着形态各异的异质细胞，也意味着肿瘤可能来源于干 机体免疫有宿主保护和肿瘤促进双重作用 免疫细胞可以影响肿瘤细胞的生物学特性，甚至可以增强肿瘤侵袭转 在过去的20年里，科学家们理解了机体免疫的宿主保护和肿瘤促进 免疫系统还能建立适应的肿瘤微环境促进肿瘤生长 肿瘤干细胞（cancer 线粒体作为半自主的细胞器，容易受到外界因子的损伤 癌细胞的恒久生命与导致人死亡的衰老过程看起来似乎是相对立的 线粒体还参与细胞凋亡过程，其功能的异常能使肿瘤细胞获得较强的 肿瘤细胞中的线粒体数量并没有明显减少，提示肿瘤细胞的线粒体功 肿瘤的形成意味着肿瘤细胞对不利环境的适应 一直以来，线粒体被认为是产生能量的细胞器 失控的复制是肿瘤的核心 大多数真核细胞经过一系列的事件使细胞的染色体得以复制，并保证 细胞复制的共同目的将端粒和细胞周期联系到一起 肿瘤干细胞（CSCs）是存在于肿瘤组织内数量较少的保持干细胞 正常干细胞通过积累突变获得不确定的增殖能力转化为CSCs，再 肿瘤干细胞是个令人激动的概念，其假说似乎回答了肿瘤起源的问题 目前，实体瘤中干细胞的分离和鉴定与其说是科学，更像是一个艺术 肿瘤干细胞概念的数学来源也有疑问 最近，两个新的概念出现在肿瘤生物学中：上皮间质转化（epit 从人正常乳腺组织和乳腺癌中分离出的CD44hi／CD24lo 用人乳腺肿瘤发生模型，Morel等研究显示拥有干细胞和形成肿 研究者相信，在一个瘤体中可能存在多种表型的细胞，包括CSCs 肿瘤上皮细胞的EMT常常是不完全和双向的过程，受到多种影响因 酸性鞘磷脂酶（acid （一）影响肿瘤内皮细胞凋亡 （一）aSMase在凋亡机制中的作用 核因子－κB（nuclear 胃癌手术切除后局部复发和远处转移是胃癌治疗的主要问题 NF－κB及其信号通路的上调不仅涉及肿瘤的发生发展，也联系着 NF－κB抑制剂可提高抗肿瘤药物的效果或增加敏感性 传统的体细胞突变理论、上皮间质转化和肿瘤干细胞理论并不能回答 （一）胚胎发生理论（embryonic 肿瘤的生长是一个不断发展的过程，由各种动力来驱动 肿瘤微环境构成了肿瘤赖以生长的支架和屏障 基于胚胎发育及成体组织的自我更新的理解，设想可能存在特殊的干 肿瘤细胞总是可以不断变异，建立在特定环境中生存的能力，或转移 代谢异常与癌症的关系也已引起人们的注意，或许会带来新的惊喜 一个正常细胞完成有侵袭性的癌细胞要经过几年到几十年的过程 肿瘤发展过程中存在五种结局 resistance） dormancy） regression） reverssion） 探讨肿瘤的结局使我们认识到治疗肿瘤的视野应更为宽广，不仅可从 肿瘤究竟是什么样子？本文描述了肿瘤的最新图像 机体中除了存在肿瘤起始细胞外，还有循环肿瘤细胞（circul 肿瘤发展过程中存在五种结局 一个细胞变成有侵袭性的癌细胞要经过几年到几十年的过程 思考肿瘤的未来有助于控制肿瘤 足够的生长信号可以导致癌症失控的复制 癌的发生，实际上也是“细胞增殖与凋亡失调”的结果 控制肿瘤血管生成可以阻抑肿瘤的发展 宿主遗传学背景可能影响转移潜能，因此应该重新认识宿主本身的遗 传统的肿瘤研究注重肿瘤细胞本身，试图从肿瘤细胞本身基因与表型 被视为肿瘤“第七大标记性特征”的免疫微环境作为肿瘤微环境有机 相信肿瘤的未来是消灭肿瘤和调变肿瘤的优化结合 肿瘤是由不同类型细胞群组成的异质体，在肿瘤生长信号的刺激下， 与肿瘤异质性在肿瘤生长到一定时间后才出现的理论相反，另一学说 肿瘤细胞是肿瘤体的重要组成成分 基于CSCs的概念，有学者提出在瘤体中可能存在一小部分具有形 在肿瘤转移患者的外周血中，每百万个背景细胞中可找到一个CTC 肿瘤细胞通过多种细胞内信号和细胞之间信号传递获得持续生长，信 （一）细胞与基质信号传递 虽然许多研究试图阐明信号传导的生化过程和基因调节通路，但目前 一个肿瘤细胞的产生并不意味着肿瘤发生 extrusion） entanglement） migration） diversity） 单细胞的高度相关性是维持单细胞存在的必要条件 肿瘤细胞之间也可能通过细胞纠缠相互影响 一个典型的肿瘤包含2～8个“司机基因（driver 细胞竞争指分裂缓慢的细胞群面对相对生长较快的细胞群时，这些分 细胞可塑表现在上皮细胞转化、上皮转化为干细胞及细胞内重构等方 肿瘤抵抗机体免疫攻击的策略之一是适应性抵抗，即在宿主免疫系统 在多细胞生物，细胞融合是形成肌肉、骨骼和胚胎等器官的主要方式 机体细胞的迁移在肿瘤转移过程中发挥主要作用 肿瘤进展涉及中性粒细胞在血液和远处器官的种植 肿瘤细胞总是可以不断变异，建立在特定环境中生存的能力，或转移 肿瘤常常被认为是无性的进化过程，由基因组和遗传不稳定性所驱动 与细胞进化相反，肿瘤细胞也出现退化现象 第1节　肿瘤抵抗的方式 肿瘤多药耐药（multidrug 肿瘤的生长和播散依赖于肿瘤新生血管，这些新生血管为增殖的肿瘤 与肿瘤异质性在肿瘤生长到一定时间后才出现的理论相反，另一学说 因为肿瘤组织和慢性炎症组织相似，推测在肿瘤中，细胞融合在巨噬 肿瘤细胞中有氧糖酵解的持续激活联系着癌基因激活和抑癌基因的缺 超过50%的肿瘤细胞都有亚克隆，由于选择性压力或基因突变所致 肿瘤需要能量代谢重组来维持能量供给与生物需求的平衡 肿瘤细胞也通过谷氨酰胺代谢（glutaminolysis）实 研究发现，一些肿瘤中包含有两个不同产能途径的细胞亚群：一个由 某些癌细胞的线粒体不能进行正常的氧化磷酸化，这是因为癌细胞由 肿瘤在治疗过程中可能发生转化，包括激素受体、病理类型、基因型 病理类型转化主要为接受表皮生长因子受体（epidermal 乳腺癌患者的HER2基因状态是变化的，这种变化可能是肿瘤自然 抗癌治疗过程中出现的获得性耐药既有宿主微环境的因素，又有肿瘤 基因损伤所引起的基因组不稳定性，可以导致普通肿瘤细胞变成干细 即使原发肿瘤被消灭了，但其痕迹依然存在 肿瘤患者体内的干细胞具有肿瘤的遗传记忆和表观遗传记忆 采用基因组和蛋白质组学技术提示，癌转移相关分子可从癌细胞中寻 记忆之所以能够长期储存，是因为神经系统中存在一类能够在没有D 第1节　肿瘤转移的理论 1976年，Bross和Blumenson提出了著名的“转移 基于对胚胎器官发生及成体组织的自我更新能力的理解，设想可能存 癌转移的潜能来自原发癌，而不完全是癌进展过程中通过克隆筛选而 转移潜能不仅是癌细胞本身的问题，还受微环境的显著影响 目前的证据显示，自噬（autophagy）可以抑制肿瘤形成， 近年来，由于相关检测循环中播散肿瘤细胞（circulatin Comen等提出了“自我种植（self－seeding）的转 我们推测，肿瘤遗传特质中包含有两个或多个相互纠缠的细胞，即一 新近提出的“细胞挤出”（cell 在肿瘤患者的外周血中可以检测到循环肿瘤细胞（circulat 转移的几个理论包括克隆选择理论、CSCs理论等被大家所熟知， 肿瘤细胞迁移是肿瘤转移的关键步骤 细胞迁移决定了细胞发生和肿瘤转移 细胞自己产生趋化因子，集体细胞将沿着从低浓度趋化因子向高浓度 集体细胞朝着高细胞外基质（extracellular Weber等研究发现趋化因子CCL21梯度能够指引树突状细胞 渗流（interstitial 肿瘤细胞以不同方式通过组织进行移动 在研究细胞迁移的动力来源中，研究者发现了肿瘤细胞迁移过程中的 第1节　系统生物学理解肿瘤 （一）癌症的系统构成 （一）消灭肿瘤和调变肿瘤 肿瘤药物临床试验经历了过去的细胞病理学和目前的分子生物学阶段 分子生物学的进步，找到了不少肿瘤相关的“靶”分子，针对这些分 肿瘤已不单是突变的癌细胞，更像一个多种细胞类型和成分组成的新 标准RECIST评价系统基于影像学来计算治疗反应率和无进展生 肿瘤的分子分型是个体化治疗的基础 以高通量DNA测序（high 癌症是一种系统生物学疾病 DNA测序技术可以发现很多新的预后及预测标志，还可以靠其基因 新方法学正推动肿瘤研究不断深入 研究肿瘤微环境的重点在于肿瘤细胞与正常细胞之间的关系，其难点 基于对胚胎器官发育及成体组织的自我更新能力的理解，设想可能存 传统肿瘤学研究仅局限于某一种或少许细胞和基因（分子），不能同 高通量的实验和计算系统生物学考虑了宿主－疾病治疗相互作用的复 个体化治疗时代的肿瘤药物临床试验思路是：一肿瘤群体接受某一试 肿瘤研究的方法学发展迅速，正逐步揭开肿瘤发生发展之谜，也为人 肿瘤与其所处的微环境构成了一个复杂的社会 生命体具有遗传、代谢、繁殖、进化和意识的特征，肿瘤本身也具有 第1节　选　择　论 选择论的观点体现4个方面：诱变易感、选择突变、克隆进化和阻断 人体是高度复杂的有序整体 一个肿瘤细胞的产生并不意味着肿瘤发生，整个机体的无序孕育了肿 肿瘤可看作是机体内部紊乱的结果，达尔文的进化论“不能预见未来 肿瘤继续膨胀，转移至远处，促进机体免疫崩溃并最终杀灭人体。 适宜的微环境可以引起基因组不稳定、提供支架和屏障、产生免疫豁 肿瘤微环境是一个动态的过程 与细胞进化相反，肿瘤细胞也出现退化（devolution）现 （一）免疫微环境由肿瘤促进转变为宿主保护 与其他生物体一样，肿瘤不仅一味进化，而且也有退化现象存在 肿瘤的发生有偶然性 近年来对于肿瘤的发生更多关注细胞遗传和表观遗传的变化，这些包 在生物的不断进化过程中，适当的线粒体DNA（mitochon 20世纪初，现代分子生物学方法证明了肿瘤的发生是独立的体细胞 肿瘤异质性反映了肿瘤进化的历史 肿瘤作为复杂的生物系统，具有自由意志的行为表现 对于肿瘤，我们有一长串问题不能回答：肿瘤的自由意志与人类的自 肿瘤为什么存在？这个问题似乎哲学家已不能回答 肿瘤是人体生命过程的必然阶段，也是整体调控失常的全身性疾病 体细胞突变理论是近50年来癌症研究中最有影响的理论，然而随着 告诉肿瘤患者真相在发展中国家是一件困难的事情 患者的个人偏爱联系着年龄、情绪和处事方式等 医生在告诉肿瘤患者真相的时候面临一个这样的问题：我将告诉谁？ 国家和地区不同，是否和如何告诉肿瘤患者真相及告知多少仍存在差 肿瘤诊断的告知必须在尊重患者的自主、尊严和自由选择的基础上而 饮食营养有促癌和抑癌双重作用 （一）miRNA调节 准确的营养筛选和评估有助于预防肿瘤的发生发展 营养对肿瘤发生发展的影响尚无定论 第1节　肿瘤分子靶向治疗疗效预测因子的研究进展 棘皮动物微管蛋白样4－间变性淋巴瘤激酶（echinoderm 人表皮生长因子2（human 最初研究认为，接受EGFR单克隆抗体治疗的应该是免疫组化检测 胃肠间质瘤（gastrointestinal 血管内皮生长因子（vascular 预测因子（predictive 根治性胃癌术后的辅助化疗多用以5－FU为基础的化疗方案 最近的研究表明，替吉奥（S－1）用于进展期胃癌的新辅助化疗可 无论是体外试验还是临床研究证实，HER2高表达的胃癌患者可从 预测因子是能判断治疗效果概率的因素，即该因素与治疗和干预措施 免疫细胞治疗的一大障碍是缺乏肿瘤特异性靶向 （一）裂解肿瘤细胞 虽然基于免疫细胞的靶向治疗部分已在临床应用，其确切疗效有待于 肿瘤可以诱导机体的高凝状态 实验证实，凝血的激活可提高肿瘤细胞的运动能力、转移能力并促进 肿瘤细胞在合适的微环境中的黏附聚集是肿瘤发生发展的基础 凝血过程中的终产物纤维蛋白参与血管壁的形成，并组成肿瘤间质的 进入血液循环的肿瘤细胞最终只有0．01%～0．05%能形成转 诱导凋亡是肝素类或阿司匹林最直接抗肿瘤作用的表现 肿瘤细胞表面抗原与其在血小板及内皮细胞上的受体结合，促进肿瘤 初始不能手术切除而有潜在手术可能的恶性肿瘤，经化疗后肿瘤能够 （一）转移性结直肠癌 维持治疗（maintenance （一）非小细胞肺癌 肿瘤解救治疗（salvage （一）非小细胞肺癌 奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶联合靶向治疗已作为转移性结直肠癌 一项目前最大的Ⅲ期临床试验证实，解救化疗较最佳支持治疗可明显 （一）肝细胞癌 肿瘤的消退是一种十分罕见而又迷人的生物学行为，估计其发生率可 1891年纽约纪念医院的William 肿瘤治疗模式由单一学科治疗发展为多学科综合治疗模式 临床MDT讨论在前列腺癌的治疗中特别重要，因为前列腺癌有更多 由于单一学科治疗无法满足患者整个治疗阶段的需求，单纯的治疗手 多学科协作不同于传统意义上的会诊，而应是一种“联邦式”工作模 追求卓越是肿瘤内科的发展理念 英国伦敦皇家马斯登医院创建于1851年，是世界上最早建立的肿 多学科团队为每位患者制订具体的治疗计划，因为世上没有两个人是 肿瘤内科提供的服务除化疗外，还包括各种姑息治疗、心理咨询服务 临床试验研究可能是联系基础和临床的桥梁 理想的肿瘤内科模式，必须秉承“素质和思想”的理念，致力培养卓 科研视野要登峰望远 一个优秀的学科必须有大师的支撑，并能继续培育出大师 ［1］张百红，岳红云，王湘辉．揭开肿瘤发生与发展之谜［M］． 本书是我在极其困难的情况下完成的 张百红　岳红云 ..更多